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尽早明确HER2状态，尽早抗HER，尽早获益
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发布时间：2019-04-11
浏览量：1074次病例分享：刘钰涵 辽宁省鞍山市肿瘤医院
指导专家：满莉 辽宁省鞍山市肿瘤医院
点评专家：张少华 中国人民解放军总医院第五医学中心
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌素来被称为“最凶险的乳腺癌”，因此临床工作中应秉承“尽早明确HER2，尽早临床获益”的理念，对于HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，需充分告知HER2阳性乳腺癌（特别是分期为T1c及以上的）患者及时接受抗HER2治疗临床获益的必要性和重要意义。
满莉 行政主任
辽宁省鞍山市肿瘤医院肿瘤内科
辽宁省百千万人才工程千人层次人才
中国研究型医院精准医学专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
PMOC 临床协作组东北区委员
北京肿瘤防治研究会委员、乳腺癌分委会常委
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗专委会林巴瘤学组副主任委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗委员会常委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志委员会常委
辽宁省细胞生物学会MDT专委会常委
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会理事
辽宁省预防医学会肿瘤预防专业委员会委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员
刘钰涵医学硕士
辽宁省鞍山市肿瘤医院 化疗科
毕业于辽宁中医药大学
熟练掌握肿瘤疾病诊治
患者女性，29岁。因“骶尾部疼痛伴左下肢麻木1个月”入院。既往体健，否认慢性病、传染病、家族病史。哺乳期结束，月经规律。
完善相关辅助检查：①超声提示：左乳腺结可探及一大小约1.9cm×1.0cm的低回声结节，BI-RADS 5类，考虑乳腺癌可能。左锁骨上可见多发低回声结节，最大约1.2cm×0.5cm。右锁骨上、双侧腋窝未发现明显异常。②胸部CT示：左乳腺肿物1枚，大小约1.9cm×1.3cm，考虑恶性，建议进一步明确。③骶尾部MRI示（图1）：左侧骶骨可见异常高信号，结合病史考虑肿瘤转移性病灶可能性大。余检查及血肿瘤标记物检查未见明显异常。
2017年6月患者排除明显禁忌，行超声引导下左乳腺结节穿刺活检术，病理示：左乳腺浸润性癌。免疫组化示：ER（90%）、PR（10%）、HER2（2+）、Ki-67（+,40%）。后行CT引导下左骶骨病灶穿刺活检术，病理示：结合病史及免疫组化，符合乳腺来源的转移性癌。免疫组化示：ER(90%)、PR（10%）、HER2（2+）、Ki-67（+，20%）。此阶段对于HER2（2+）未行进一步FISH验证。结合患者病史、检查及病理结果，诊断为：左乳浸润性癌（pT1cN1M1，Ⅳ期），左侧骶骨转移。
图1 患者骶尾部MRI
患者2017年7月起采用AT方案（表柔比星+多西他赛）化疗4周期，同时给予骶尾部局部放疗25次，总剂量为50Gy。分别于第2、4周期进行综合疗效评价，乳腺超声提示：左乳肿块大小分别为：1.3cm× 0.9cm和1.0 cm×0.9cm。两次综合疗效评价分别为部分缓解(PR)和病情稳定（SD）（图2）。
图2 患者4周期化疗联合放疗后骶尾部MRI
患者于2017年10月18日行左乳腺癌区段切除术，术后病理示：左乳中级别导管内癌，病灶不局限，一处大小约1.3 cm×0.8 cm×0.6cm，三处大小约0.4cm× 0.4cm×0.2cm。免疫组化结果：ER（+，90%）、PR（10%）、HER2（2+）、Ki-67(+，40%)，进一步FISH验证示HER2基因扩增呈阳性。
结合患者的手术病理结果和身体情况，反复与患者及家属沟通HER2阳性乳腺癌患者治疗中抗HER2的重要意义。2017年11月起至今，患者行亮丙瑞林联合来曲唑内分泌治疗，同时联合曲妥珠单抗靶向治疗及唑来膦酸，其间定期复查未见明显转移和复发征象。
患者2017年6月超声引导下左乳腺结节穿刺活检示左乳腺浸润性癌，同时伴左骶骨转移。免疫组化示：ER(90%)、PR(10%)、HER2(2+)、Ki-67(+,40%），未进一步行FISH检测。后行AT方案化疗4周期同时行左骶骨转移灶局部放疗。2017年10月行左乳腺癌区段切除术病理：左乳中级别导管内癌。免疫组化结果：ER（+，90%）、PR（10%）、HER2（2+）、Ki-67(+，40%)，FISH提示HER2扩增。术后行亮丙瑞林+来曲唑内分泌治疗，同时联合曲妥珠单抗靶向治疗及唑来膦酸至今。
张少华副主任医师、肿瘤学硕士
中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺
肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会会员
《医学参考报》乳腺疾病频道编辑部主任
2004年军队医疗成果一等奖
2005年获个人三等功
负责参与10余项国际、国内的新药临床研究
参与国家自然科学基金课题、军队科研课题4项
发表署名文章30余篇
参编专著4部
点评
患者青年女性，首次诊断为Ⅳ期乳腺癌（骶骨转移），目前行综合治疗后，病情处于相对稳定中。
既往诊疗中优点：初次诊断时对于乳腺原发灶和有症状的骶骨部位都进行了穿刺活检病理证实。
既往诊疗中的不足：①乳腺原发灶和骨转移灶免疫组化HER2（2+）均未行FISH方法确认HER2状态；②根据患者左乳区段切除术后病理HER2（2+）、FISH阳性进行了抗HER2治疗，这是此次治疗中最致命的缺点。众所周知，HER2过表达的定义是IHC（3+）或者FISH法阳性，如果免疫组化（2+）需要FISH方法确认，但此判断标准的前提是浸润性乳腺癌。对于导管内癌，HER2过表达比例反而较浸润性癌高，临床意义尚不明确，目前国内外各大指南并不推荐对于HER2过表达的导管内癌进行抗HER2治疗。
存在争议：首诊Ⅳ期乳腺癌手术的地位尚有争议，该患者进行解救的同步放化疗，有效后给予局部手术切除乳腺原发灶，后续根据激素受体状态给予内分泌治疗。
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的亚型，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。曲妥珠单抗是目前应用最基础、最主要和最广泛的HER2靶向药物，既往以HERA、CLEOPATRA、NOAH [1~3]等为代表的一系列研究多次证实曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，能够显著提高HER2阳性早期乳腺癌的治愈机会，显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存时间(OS)，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的标准药物。
靶向治疗离不开精确靶标的检测，对于抗HER2治疗，HER2的精确检测尤为关键。近10余年，经过不断努力和推动，国内各大医院病理科对于HER2的免疫组化和FISH方法的质控、标准化检测已经比较成熟，病理学会也制定了指南规范。但部分临床医师仍然一知半解。结合该患者，在首次穿刺获取病理提示为浸润性乳腺癌HER2（2+），但未进一步行FISH验证。后续反而根据大病理报告的导管内癌免疫组化（2+）FISH阳性而采用了靶向治疗，这反映的是经治医师“知其然，而不知其所以然”。因此，在临床实践中临床医师应对HER2（2+）的患者积极地进行FISH验证，秉承“尽早明确HER2，尽早临床获益”的理念，充分告知所有HER2阳性乳腺癌患者及时接受抗HER2治疗临床获益的必要性和重要意义。
此外，国际上对HER2阳性的患者推荐使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶+化疗治疗。CLEOPATRA (NCT00567190）[4]等研究提示对于局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，在曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，双靶的双管齐下与化疗药物三者的强强联合进一步增加了患者的中位PFS和OS。
参考文献
1.Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. Lancet,2017,389(10075):1195-1205.
2.Jr G C, Bryant J L, Romond E H, et al. Update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC)→paclitaxel (T) vs. AC→T with trastuzumab[J]. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(18):23S-23S.
3.Slamon D J, Eiermann W, Robert N J, et al. Abstract S5-04: ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab[J]. Cancer Research, 2016, 76(4):S5-04.
4. Baselga J, Imadalou K, Paton V, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual monoclonal antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer patients previously treated with trastuzumab[J]. Cancer Research, 2009, 69(2):3138.
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