康录生物将对这些肿瘤诊疗规范中涉及FISH检测的相关内容进行解析，今天为大家分享宫颈癌诊疗规范（2018年版）相关内容。

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中的80%以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。患病的高峰年龄为40~60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。因此，十分有必要在全国范围内规范宫颈癌的诊断与治疗。

子宫颈鳞状细胞癌多由子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）缓慢发展而来，往往需要10～15年的时间，因此正确的诊断CIN有利于早期发现、早治疗；准确的预测CIN发生癌变的风险，可有效地预防宫颈癌的发生。西方国家的经验显示，宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70%~90%。

持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的首要因素，我国常见的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。目前宫颈/阴道细胞学涂片检查及HPV检测是现阶段发现早期宫颈癌及癌前病变[宫颈上皮内瘤变（CIN）]的初筛手段，特别是对临床体征不明显的早期病变的诊断，分别采用宫颈液基细胞学检查法（TCT）和HPV DNA检测，二者联合有利于提高筛查效率。对于HPV16及18型阳性的患者建议直接转诊阴道镜，进行组织学活检。

临床研究发现，TCT＋HPV检测的特异度较低，误诊率较高，导致过度治疗。分析原因主要为：

1. TCT检查中无明确意义的非典型鳞状细胞（ASCUS）检出率较高，而导致该病理学异常的因素有多种，如慢性炎症的刺激、HPV感染和激素水平的异常等。

2. 同时近年来高危HPV DNA检测敏感度增高，95%以上的CIN都有HPV感染；但HPV阳性患者大部分可自然转阴，仅有一小部分持续感染病例由于病毒DNA整合入细胞DNA组引起宫颈上皮细胞增殖增加才会发展为CIN及宫颈SCC。目前，高危HPV DNA检测大多检测的是游离和整合的总的HPV DNA，因此，HPV DNA检测对宫颈高度癌前病变的阳性预测值和特异度始终很低。

宫颈癌病变相关性标志TERC基因的检测可弥补TCT＋HPV检测的不足。研究发现，应用FISH技术检测CIN II、III级、微浸润癌和浸润性宫颈SCC中的TERC基因扩增情况发现：在HPV整合状态感染的双倍体病变中，80%可见TERC基因扩增；在CIN II、III级中，TERC基因非整倍体和四体型增加；TERC基因随病变加重，拷贝数增加；在TERC基因增加的病例中，HPV整合状态突出，表明HPV整合状态与TERC扩增存在明显正相关性。

TERC基因的扩增还可作为预测CIN发展到SCC风险的生物遗传学检测指标。美国中心试验室为了探索TERC基因扩增是否能够预测从CIN I/CIN II进展为CIN III和浸润性癌的可能性，有研究将34例患者的59份TCT标本分成3组：

第1组：CIN I/CIN II进展为CIN III的进展者;

第2组：CIN I/CIN II的自然消退者;

第3组：TCT结果正常随后短时间内发展为CIN III和宫颈癌的患者。

☟再重新对样本进行FISH检测

研究结果发现：

第1组：CIN I/CIN II进展为CIN III的进展者中所有进展者均存在TERC基因扩增；

第2组：CIN I/CIN II的自然消退者中均不存在TERC基因扩增；

第3组：TCT结果正常随后短时间内发展为CIN III和宫颈癌的患者中大部分病人都在两年内发展成了CIN III或宫颈癌，而这些病人无一例外都存在TERC基因扩增；

研究结果证实：

1. TERC基因的扩增是CIN I/CIN II向CIN III和浸润癌过渡过程中必须的分子事件；

2. CIN I/CIN II的自然消退者不进行TERC检测将导致过度治疗；

3. TCT结果正常随后短时间内发展为CIN Ⅲ和宫颈癌的患者不进行TERC检测将导致漏诊；

4. TERC基因扩增检测较TCT和HPV检测特异度高、临床符合率高，能进行精准筛查，确定进一步检查人群。

除此之外，TERC基因扩增检测还能鉴别组织学上不典型病变或因人为的因素影响CIN级别判断的病例，尤其CINⅠ级和CINⅡ级分级有异议时，可协助分级诊断。在宫颈癌组织病理切片检测中，如果TERC基因扩增，则有90%的可能病理分级在CINⅡ以上；若无TERC基因的扩增，则有90%的可能病理分级在CINⅠ以下。

因此，TERC基因扩增检测能有效地减少漏诊或误诊，避免临床治疗不足或治疗过度的实际意义，尤其是目前一些快速FISH技术的问世，将传统的过夜杂交缩短为2小时，能很好地指导临床早期发现及适当治疗CIN，降低SCC的发生率，具有重要实用价值。

持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的首要因素。HPV主要通过性生活传播。目前人乳头瘤病毒疫苗已在国内上市，可以按照适宜的年龄进行推广接种，以预防宫颈癌前病变及宫颈癌。

据有公布的数据来看，目前市面上的HPV疫苗主要有三种：二价希瑞适（Cervarix）、 四价加卫苗（Gardasil-4）、和九价加卫苗（Gardasil-9）。

二价疫苗：可以预防16、18型HPV病毒引起的宫颈癌。

四价疫苗：可以预防6、11、16和18型HPV病毒引起的宫颈癌，除了能预防70%的宫颈癌之外，还能预防这些HPV亚型引起的阴道癌、外阴癌以及尖锐湿疣。

九价疫苗：它能预防6、11、16、18、31、33、45、52和58九种亚型的HPV病毒，不仅可以预防能预防90%的宫颈癌，还能预防外阴癌癌前病変、阴道癌癌前病変、肛门癌、阴道癌和尖锐湿疣。

那么宫颈癌疫苗的出现对目前的筛查手段有哪些挑战？

1. 宫颈癌疫苗对TCT提出的挑战：在细胞学异常的患者中，大部分的典型HSIL 病变与HPV16和18型感染高度相关。而其它类型HPV则倾向于引起ASCUS和LSIL，能够引起典型HSIL病变的并不多见。如果HPV疫苗真的能够达到预想的预防效果，使免疫人群实现对HPV16和18型完全免疫，势必会使ASCUS及LSIL所占比例增加而使HSIL的患病比例大幅下降。患病人数的降低意味着先验概率的下降，这就降低了细胞学的阳性预测值，使得预测CIN III及宫颈癌的能力下降。

2. 宫颈癌疫苗对HPV检测提出的挑战：目前HPV检测的作用主要体现在检测高危型HPV感染和分选ASCUS上。随着HPV16、18 型免疫人群增加，HPV分选ASCUS的作用将会大打折扣，降低HPV检测在宫颈癌筛查中的应用价值。此外，在危险人群中，一过性（消退性）、非HPV16及18型感染比例的增加势必使得HPV检测假阳性率升高，阳性预测值下降，导致过度治疗，TERC基因检测特异度高的特点就显得尤为重要。

但从现阶段的实际情况来看，HPV疫苗保护的最大受益人群是处在性行为前期的青春期女性，对已处于性活跃期、已有HPV感染的女性保护性有限，这类女性仍需进行常规宫颈癌筛查。由于世界各地卫生资源分布极度不均，经济发展极度不平衡，在今后的相当长的一段时期内，宫颈癌早期筛查仍将是发展中地区的首选。随着宫颈疫苗的逐渐普及，宫颈癌筛查技术将会向着提高特异性与阳性预测值，降低对低度病变和一过性病变的过度治疗的方向发展。

部分参考文献：

Qisang Guo, Long Sui,Youji Feng. Cervical cancer 

screening: hTERC gene amplification detection by 

FISH in comparison with conventional methods. 

Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2012, 2, 11-17.

Wright TC, Compagno J, Romano P, et al. Amplification of the 3q chromosomal region as a specific 

marker in cervical cancer. Am J Obstet Gynecol2015;213:51.