为进一步提高相关肿瘤诊疗规范化水平，保障医疗质量与安全，国家卫生健康委员会组织对原发性肺癌等18个肿瘤病种诊疗规范进行了修订，形成了相关肿瘤诊疗规范（2018年版）。

康录生物将对这些肿瘤诊疗规范中涉及FISH检测的相关内容进行解析，今天为大家分享成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）相关内容。

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），是一种常见的恶性血液病，生物学特征多样而临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15％，约占急性白血病的30%~40%。发病率在美国白人中为1.5/10万，黑人为0.8/10万；男女之比为1.4:1。我国1986年白血病流行病学调查研究显示我国的ALL发病率为0.69/10万。美国统计资料显示75%的患者<15岁，发病高峰在3~7岁，10岁以后发病率随年龄增长逐渐下降，但50岁以后发病率又略有上升。成人ALL的中位年龄30~40岁。通常男性比女性稍多见。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色体伴t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重现性遗传学异常，称为Ph(+)ALL。

细胞遗传学和分子学分析对于ALL的诊断和预后判断均十分重要，主要涉及染色体易位、缺失，相应的受累基因、细胞周期调控基因异常等。方法学包括染色体核型分析的常规细胞遗传学、FISH、比较基因组（CGH）、光谱核型分析，分子学分析的聚合酶链反应（PCR，尤其是实时定量PCR）。这些技术的应用可以发现ALL患者的染色体和分子缺陷，可以从分子-遗传学角度对ALL进行分类，获得有益的预后判断资料，为预后分组、分层治疗提供生物学基础。

约60-80%的B-ALL和35-60%的T-ALL有染色体核型异常。ALL患者的染色体核型异常分为倍体异常和结构异常。倍体异常指染色体数量的异常。超二倍体核型指染色体数量>46；高超二倍体指染色体数量>50，往往提示较好的预后。超二倍体往往指出现额外的4、6、10、14、18和21号染色体等。染色体数目<46条为亚二倍体核型，亚二倍体预后不良，特别是低亚二倍体组（32~39条；90%以上的患者伴有TP53突变）。结构异常最常见的是平衡易位，平衡易位常导致交叉基因的融合。这些基因重排常与不同的免疫学亚型有关，在儿童和成人ALL中的发生率不一样。

细胞遗传学异常是ALL患者的一个标志，对ALL分类和危险度分层至关重要（成人ALL的细胞遗传学预后分组见表1）。

2014年春，由100位国际病理学家、血液病学家、肿瘤科医师和遗传学家组成的临床顾问委员会提出了新的WHO修改意见。修订版仍遵循旧分类的原则，按形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子基因来定义具有临床意义的独立病种。因此，2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类仅是对原有类型做了必要的修正和补充，增加了近年来被认识和明确的新类型。下面将详细介绍2016版的WHO诊断分型及ALL伴重现性遗传学异常（表2）。

(1)ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1

在儿童中发病率较低，占儿童ALL的2%～4%，随着年龄的增加，发病率也增加，占成人ALL的25%。本型在各年龄段的预后都是最差的。形态与其他类型ALL相同。典型的此类患者表达CD10、CD19和TdT，常同时表达髓系抗原CD13和CD33。一般不表达CD117。但至少在成人中CD25的表达与此类ALL高度密切相关。t（9；22）的ALL很少为T细胞表型。具有t（9；22）易位的患者的生存期明显短于t（9；22）易位阴性的患者。在儿童和成人中如果为t（9；22）易位阳性，应采取更积极的治疗措施，如HSCT。

(2)ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排

主要见于1岁以内的婴儿，其他儿童较少见。在成人阶段发病又增加。临床上患者就诊时外周血WBC数常>100×10⁹/L，易累及中枢神经系统。形态与其他类型ALL相似。CD19、CD15和NG2阳性，但CD10和CD24阴性。KMT2A通常与4q21的AF4、19p13的ENL和9p22的AF9发生易位。有些遗传学异常并非本型特异，如KMT2A-ENL也见于T-ALL，典型的KMT2A-AF9见于AML。FLT3常过度表达。具有11q23易位的患者预后极差，临床上归为高危组。

(3)ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1

儿童常见，占儿童B-ALL的25%，但未在婴幼儿中见到，在较大儿童中发病也减少，成人罕见。临床表现、形态及细胞化学特征同其他类型ALL。原始细胞表达CD19和CD10，CD34也常阳性。CD9、CD20和CD66c阴性，这是相对特异性的特点。经常表达髓系抗原，尤其是CD13，但不意味着是混合白血病。融合蛋白ETV6-RUNX1以显性负调控的方式抑制转录因子RUNX1的功能。本型预后良好，儿童的治愈率>90%，尤其是当患者没有其他不良预后因素（如>10岁、WBC高等）时，复发较其他类型晚。

(4)ALL伴超二倍体核型

儿童常见，占B-ALL的25%。婴幼儿患者少见，发生率随年龄的增长而下降，成人很少发病。临床表现形态及细胞化学特征同其他类型ALL相似。原始细胞CD19和CD10阳性，多数CD34阳性，CD45常为阴性。白血病细胞染色体数>50条，通常<66条，一般无染色体易位和结构异常，无确定的染色体数目的限制。最常见的染色体异常是数目增加，发生率由高到低依次是21、X、14和4号，其次是1、2和3号。本型患者预后良好，治愈率>90%，尤其是4、10和17号染色体同时为三体者。

(5)ALL伴亚二倍体核型

白血病细胞染色体<46条，严格定义为<45甚至<44条染色体，可能更反映本病的本质。染色体为24-31条为近单倍体、32-39条为低亚二倍体、40-45条为近二倍体。此类白血病占所有ALL的5%，<45条者约占所有ALL的1%，儿童和成人均可见，但近单倍体（23～29条染色体）的患者主要见于儿童。临床表现、形态及细胞化学特征同其他类型ALL相似。CD19和CD10常阳性，无其他特殊表型。常规核型分析容易漏掉近单倍体或数目少的亚二倍体，亚二倍体B-ALL预后差。但相对而言，有44或45条染色体者预后最好，而近单倍体最差。

(6)ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGH

在ALL中占<1%，儿童和成人均可有，临床上无特殊表现。形态上特别之处是嗜酸性粒细胞反应性增多，可能是IL-3产生过多所致。在BM原始细胞较低时，诊断可依据免疫分型和遗传学异常而定。原始细胞表达CD19和CD10。如果患者的原始细胞较少，但具有此类表型并发现嗜酸性粒细胞增多者强烈提示本病。

(7)ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1

占儿童ALL的6%，也可见于成人，但发病率低于儿童。典型表型为Pre-B-ALL，表达CD19、CD10和cμ，但不是所有的病例均为Pre-B-ALL表型。如果为cμ阳性，原始细胞强表达CD9，CD34一般为阴性，或者只有少数细胞表达低水平的CD34则提示为此类白血病。文献报道25%的病例具有t（1；19）（q23；p13.3）产生的TCF3-PBX1融合基因，本病的发生与TCF3-PBX1融合基因抑制正常转录因子E2A/TCF3和PBX1的功能相关。其临床表现、形态及细胞化学特征同其他类型ALL相似，本型需要除外t（17；19）和超二倍体时伴随的t（1；19）。前者预后差，后者易位的染色体虽然与本型完全相同，但涉及的基因不是E2A/TCF3和PBX1。

(8)暂定分型：BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-like ALL）

对于此种类型AL的定义仍存在困难，2009年分别由两个研究组发现Ph阴性ALL的一种新型高危亚型，提出Ph样ALL的概念，其基因表达谱与BCR-ABL1阳性ALL类似，伴有IKZFl或其他淋巴转录调节因子缺失，临床预后也相似，为一组高危疾病，故被称为Ph样ALL（Ph 1ike ALL或BCR/ABL1-like ALL）。现已逐渐认识到Ph样ALL虽然基因组水平的异常具有显著的异质性，但共同特征主要是细胞因子受体和激酶信号通路活化相关的分子异常，同时常伴有淋系发育相关转录因子的异常。此种类型ALL常提示预后不良，部分患者对TKIs治疗有效。BCR-ABL1样ALL共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、激酶受体样因子 2（CRLF2）易位，还包括红细胞生成素受体（EPOR）截短重排和激活等。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1基因（伙伴基因并非BCR基因）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R和JAK2等，目前已报道30余种伴侣基因，其中EBF1-PDGFRB+ALL患者TKIs治疗效果较好。BCR-ABL1样ALL中IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高，但是此种缺失在其他类型的ALL也可见到。

(9)暂定分型：伴21号染色体内部扩增的B-ALL（with intrachromosomal amplification of chromosome 21，iAMP21）（ALL伴iAMP21）

此型ALL占儿童ALL的2%，尤其是年龄较大的儿童，成年人少见。临床常见WBC数低。此型ALL主要是21号染色体内部扩增，通过FISH探针检测 RUNX1基因可以发现5个或者5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上≥3个拷贝。研究发现，拷贝数的多数变化是以21号染色体为靶点，增加该染色体的复杂性。21号染色体的共有扩增区域为5.1Mb区，包括RUNX1、miR-802及定位于唐氏综合征临界区域的一些基因。通过基因组研究，影响关键通道基因的反复性异常得到了确认：IKZF1占22%、CDKN2A/B占17%、PAX5占8%、ETV6占19%和RB1占37%。克隆构型研究证实，这些异常以及P2RY8-CRLF2，都是在21号染色体重排后发生的。不论是否存在这些变化，患者的标准治疗结果均不佳。研究也表明21号染色体的不稳定性是iAMP21患者所共有的唯一的异常现象，因此，引发疾病的基因事件很可能隐藏在该异常染色体复杂的结构重排中。ALL伴iAMP21常提示预后差，但对于部分患者，强化疗可能有效。

ALL中常见分子遗传学检测项目

对于ALL患者来说，需要检测的细胞遗传学异常比较多，传统FISH产品检测时间长，费用高，不愿做多个指标；对于医生来说传统FISH产品操作繁琐，检测时间长，也不愿做多个指标。

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