为进一步提高相关肿瘤诊疗规范化水平，保障医疗质量与安全，国家卫生健康委员会组织对原发性肺癌等18个肿瘤病种诊疗规范进行了修订，形成了相关肿瘤诊疗规范（2018年版）。

康录生物将对这些肿瘤诊疗规范中涉及FISH检测的相关内容进行解析，今天为大家分享乳腺癌诊疗规范（2018年版）相关内容。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。目前，通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。

病理学诊断是乳腺癌确诊和治疗的依据。规范化的乳腺癌病理诊断不仅需要提供准确的病理诊断，还需要提供正确、可靠的与乳腺癌治疗方案选择、疗效预测和预后判断相关的标志物检测结果。进行病理学诊断时，临床医师需提供完整、确切的临床情况，以及合格、足量、完整的组织标本。

乳腺标本类型主要包括空芯针穿刺活检标本、真空辅助活检标本和各种手术切除标本（金属丝定位活检标本、乳腺肿块切除术、乳腺病变保乳切除术、乳腺单纯切除术和乳腺改良根治术标本）。穿刺或切除后的乳腺组织应立即固定（不得超过1小时为宜），应选择足够的磷酸缓冲液配制的4%中性甲醛固定液，固定时间6～48小时为宜。对于切除标本，应将其每隔5mm切开，宜用纱布或滤纸将相邻的组织片分隔开，以保障固定液的充分渗透和固定，固定时间12～72小时为宜。

应对所有乳腺浸润性癌病例进行ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER2免疫组化染色，HER2 2+病例应进一步行原位杂交检测。评估ER、PR状态的意义在于确认内分泌治疗获益的患者群体以及预测预后，ER和（或）PR阳性患者可采用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗。ER、PR的规范化病理报告需要报告阳性细胞强度和百分比。ER及PR阳性定义：≥1%的阳性染色肿瘤细胞。

评估HER2状态的意义在于确认适合HER2靶向治疗的患者群体以及预测预后。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。HER2检测参考《中国乳腺癌HER2检测指南》。

目前，中国乳腺癌HER2检测指南最新版为《乳腺癌HER2检测指南2014版》，其中存在HER2结果不确定情况，如下图所示：

2018年6月19日，美国病理学家协会(CAP, College of American Pathologists)发布2018版《CAP临床实践指南：乳腺癌HER2检测》，针对旧版指南进行了更新，将HER2检测结果分为五组，取消了HER2结果不确定情况。第一组和第五组结果明确，不需要结合免疫组织化学结果判读，第二组、第三组和第四组需要结合免疫组织化学结果综合判断。

第一组，HER2/CEP17≥2.0且每个细胞HER2平均拷贝数大于等于4，即诊断为HER2阳性；第五组，HER2/CEP17＜2.0且每个细胞HER2平均拷贝数小于4，即诊断为HER2阴性。

第二组，HER2/CEP17≥2.0且每个细胞HER2平均拷贝数小于4，这种情况应进一步工作后方可明确诊断。如果进行FISH检测的单位尚未做出最终评估意见，则应选择与FISH相同的组织进行IHC检测，且FISH及IHC的切片要一起评估以准确选择FISH评分的区域：

a. 如果IHC结果为3+，则诊断为HER2阳性；

b. 如果IHC结果为2+，则由另一位医师在不知道前述FISH结果的情况下对FISH进行重新评判，在IHC结果为2+的浸润性癌区域计数至少20个细胞；

（1）如FISH重新评判的结果与前次结果不同，则根据内部规定来确定最终结果；（2）如FISH重新评判的结果仍为每个细胞内HER2拷贝数平均值＜4.0且HER2/CEP17比值≥2.0，则诊断为HER2阴性，并进行备注。

c. 如果IHC结果为0或1+，则诊断为HER2阴性，并进行备注。

第三组，HER2/CEP17＜2.0且每个细胞HER2平均拷贝数大于等于6，这种情况此前可诊断为HER2阳性；但更新后的意见指出应进一步工作后方可明确诊断。如果进行FISH检测的单位尚未做出最终评估意见，则应选择与FISH相同的组织进行IHC检测，且FISH及IHC的切片要一起评估以准确选择FISH评分的区域：

a.如果IHC结果为3+，则诊断为HER2阳性；

b.如果IHC结果为2+，则由另一位医师在不知道前述ISH结果的情况下对ISH进行重新评判，在IHC结果为2+的浸润性癌区域计数至少20个细胞；

（1）如FISH重新评判的结果与前次结果不同，则根据内部规定来确定最终结果；

（2）如FISH重新评判的结果仍为每个细胞内HER2拷贝数平均值≥6.0且HER2/CEP17比值＜2.0，则诊断为HER2阳性。

c.如IHC结果为0或1+，则诊断为HER2阴性，并进行备注。

第四组，HER2/CEP17＜2.0且每个细胞HER2平均拷贝数大于等于4且小于6，这部分结果此前被认为是FISH中HER2结果为不确定；更新后的意见指出应进一步工作后方可明确诊断。如果进行FISH检测的单位尚未做出最终评估意见，则应选择与FISH相同的组织进行IHC检测，且FISH及IHC的切片要一起评估以准确选择FISH评分的区域：

a.如果IHC结果为3+，则诊断为HER2阳性；

b.如果IHC结果为2+，则由另一位医师在不知道前述FISH结果的情况下对ISH进行重新评判，在IHC结果为2+的浸润性癌区域计数至少20个细胞；

（1）如FISH重新评判的结果与前次结果不同，则根据内部规定来确定最终结果；

（2）如FISH重新评判的结果仍为每个细胞内HER2拷贝数平均值≥4.0、但＜6.0，且HER2/CEP17比值＜2.0则诊断为HER2阴性，并进行备注。

c. 如IHC结果为0或1+，则诊断为HER2阴性，并进行备注。

治疗前必须获得HER2阳性的病理学证据，选择合适的方法进行HER2阳性乳腺癌患者的筛选显得尤为重要。中国国家药品监督管理局批复的HER2检测方法主要为两种：免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。

相对IHC而言，FISH技术是进行核酸的检测，核酸较蛋白更为稳定。同时FISH技术是直接在镜下观察荧光信号点并计数，较IHC而言更直观且更量化。尤其是快速FISH探针的问世（康录生物人类HER2基因扩增检测试剂盒-国械注准20183400001号），将传统的过夜杂交缩短为2小时，为乳腺癌HER2阳性患者提供更加及时可靠的诊断，从而接受靶向治疗。

当然，每种技术都有其优劣，检验精确性（特别是IHC方法）的限制使得仅依赖一个方法排除帕妥珠单抗的潜在受益不可取。推荐采用多种方法联合检测HER2过表达，避免HER2过表达患者漏检，丧失靶向治疗机会。

目前，针对HER2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗，国内主要药物是曲妥珠单克隆抗体。2018年12月17日,罗氏制药宣布旗下乳腺癌创新靶向药帕捷特®（英文名：Perjeta®，通用名：帕妥珠单抗）已获得中国国家药品监督管理局批准，联合曲妥珠单抗和化疗用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。（详情见康录生物微信公众号发表的-众里寻“她”：HER2靶向新药于中国重磅上市”） 

参考文献

Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update[J].Journal of clinical oncology,2018:JCO2018778738.